顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的应用发展前景！

"底物被不属于MRD样品的潜力是明确的，期盼这些进展将独自大幅提很高下一代MRD样品的开放性能。"

当年列腺癌的MRD样品是一种灵敏且特异的用于监控当年列腺癌症状血液循环中的源开放性遗传物质（如ctDNA）相相当数量的方法有。在这种状态下，症状没有肉眼可见的皮下，但其实依赖于新标准外科影像方法有无法样品到但之后会引致当年列腺癌开刀的均匀分布皮下。

MRD，经常称为均匀分布存留皮下（Minimal Residual Disease）。常用“Minimal” （均匀分布）这个含义，是因为它在文献和外科科学家中的更为经惯用。不过，“Minimal”这个含义显然具备“误导开放性”，因为低水准的病变在HRS和疗程决策多方面也显然具备不可或缺普遍性。“Measurable”（可测）一含义可更为吻合地描述存留在病人母体的癌细胞的依赖于。NCCN指南同时常用了“Minimal Residual Disease”（均匀分布存留皮下）和“Measurable Residual Disease”（可测存留皮下）两个词语。

此外，初步设计确实在大分子水准上样品多种当年列腺癌各种类型的ctDNA某种以往具备外科单单，文献和外科科学家有时也会常用“Molecular Residual Disease”（大分子存留皮下）一含义。

近年，国内外在并不一定中的基于ctDNA的MRD评量（ctDNA-MRD）的外科数据资料和证词越来越多，开启了并不一定瘤MRD样品的热潮。并不一定瘤ctDNA-MRD样品的技术开发浙派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情学时术研究）

对原发秘密第三组织展开PCR以解剖症状的特异DNA突变图谱，然后设计引物定制panel或常用互换panel展开个开放性化的ctDNA样品学时术研究。

2）Tumor-uninformed assays（不对学时术研究）

也可以称为Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无需原发秘密第三组织，仅仅意味着一第三组事前拟定引物/探针设计的与当年列腺癌各种类型相关的互换panel展开ctDNA样品学时术研究，经MLT-样品ctDNA特异性的同时，配上ctDNA底物或段落第三组学时等三第三组学时方法有。弥补了秘密第三组织样本欠缺或监控残基欠缺或TAT过短等疑问。

Tumor-informed assays的技术开发方式而更为符合大众的认知，在保证很高特异开放性的当年提下，可通过监控多残基的sample-level（样本水准）有所大幅提很高其很高频叛将，技术开发上限相相当来说不是比如说很高。Tumor-uninformed assays的技术开发方式而更为类似于就有筛，通过大幅提很高site-level（残基水准）样品很高频叛将并配上ctDNA底物或段落第三组学时并混合机器学时习正则表达式有所大幅提很高其很高频叛将和特异开放性，技术开发上限相相当来说很低。

2021年4同年29日，《Clinical Cancer Research》在线登载了“仅仅常用白蛋白ctDNA样品在手直肠当年列腺癌状均匀分布存留皮下（MRD）”的社论，首次公开了Guardant Reveal的学时术研究数据资料：MRD样品很高频叛将降到91%，特异开放性达100%，这些推断出支持了仅仅白蛋白ctDNA-MRD样品（Tumor-uninformed assays）的潜在外科应用领域。

2021年8同年13日，《Clinical Cancer Research》在线登载了“顺应潮流：仅仅白蛋白ctDNA-MRD样品的应用领域当年景”的社论，在这里学时术实证们讨论评量了仅仅白蛋白ctDNA样品MRD的能力，以及将底物整合到ctDNA样品的潜在灵活性。2

Parikh及其威尔森1 和Taieb及其威尔森3 讨论了仅仅白蛋白ctDNA-MRD样品在在手胃癌（CRC）症状中的的潜在外科应用领域。

▲ ctDNA底物和特异性在两项学时术研究中的的应用领域相当（Parikh和Taieb）

在手胃癌（CRC）的疗程依然面对着着一个关键时刻，即相当多的CRC症状因就有期疟疾开刀而过就有死亡。尽管外科引入了新标准的除此以外疗程，但很高风险IIIC期CRC症状的5年存活叛将也仅仅有53%，究其原因是没有推断出外科上未样品到的均匀分布存留皮下（MRD）。4

目当年，仍迫切需吻合确定哪些症状术后依赖于MRD，以试图督导下降或提高除此以外疗程，并提高治愈的显然开放性，同时最大限度地下降过分疗程的相关毒开放性。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和HRS中的的应用领域有了广泛的了解。目当年，基于ctDNA的MRD评量正广泛应用领域于当年列腺癌的疗程中的。

ctDNA是由DNA的短段落第三组成（大约130-150bp），由癌细胞通过凋亡、出血或新陈代谢释放到呼吸系统中的。 ctDNA的半衰期较窄致使其已是敏感的实时负荷标志物，它的依赖于显然反映了外科上看见的透转移。

在治愈开放性疗程在手束后，ctDNA中的出现的体细胞特异性对随后的外科开刀具备很低的阳开放性预测价值，比如说是当这些特异性与切除的秘密第三组织中的的特异性相匹配时。样品这种ctDNA判别的MRD可以在I-III期CRC中的提当年外科数同年预测开刀，从而为一第三组之后会开刀的CRC症状获取一个评量一新疗法的终端。然而，这些ctDNA经济体制特异性判别的MRD样品方法有的很高频叛将依然是有限的，迫切需加以改进其样品开放性能。

ctDNA的底物样品相相当于ctDNA的经济体制特异性样品。ctDNA的底物异经MLT-CRC中的非经常经常见，并被普遍认为大多数癌变的就有期阶段。这种底物，具体判别为DNA中的双链的C5右方添加甲基基团，调节靠近性状的表达，包括当今的愧细胞增殖失活。与经济体制特异性相比，CRC中的依赖于更为多的底物异经常区域，为大幅提很高MRD样品的很高频叛将获取了更进一步。SEPT9，就是第一个利用血液循环样品单性状底物异经常展开筛查和就有期样品CRC的方法有。尽管ctDNA底物有这些灵活性，但这些并不相同的特开放性也需谨慎，以保持良好样品学时术研究的特异开放性，并尽量下降假阳开放性的显然开放性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的除此以外最一新学时术研究在手果为我们对ctDNA开放性能的理解获取了有用的补足，即无需原发秘密第三组织，仅仅通过血液循环ctDNA底物或联合ctDNA特异性即可展开吻合的MRD评量。与其他需对原发秘密第三组织展开PCR以督导后续ctDNA学时术研究的样品不同，除此以外学时术研究阐释了Tumor-uninformed assays的有效开放性，它有几个竞争者，包括快速的TAT，减少初始成本，对秘密第三组织欠缺或不一般来说的症状展开监控。

Parikh等人获取了一种ctDNA底物混合ctDNA经济体制特异性的互换panel展开MRD的学时术研究评量（NGS方法有），与其他商业上一般来说的MRD样品方法有相比，这种方法有不需切除的秘密第三组织以及定制化。在之后疗程后常用时，这种仅仅白蛋白ctDNA-MRD样品对开刀具备外科普遍性的特异开放性（100%）和很高频叛将（55.6%），通过整合表型DNA形态和交叉监控学时术研究，其很高频叛将可有所大幅提很高至91%。1 该方法有被用于将要展开的当年瞻开放性学时术研究，包括督导IIA期在手肠癌疗程决策的NRG合作第三组学时术研究（NCT04068103）。虽然还需额外的数据资料集来解析这些推断出，但这些在手果断定了基于ctDNA的MRD样品在不对的也就是说可遵从的样品开放性能形态。

Taieb等人的学时术研究利用了一对先当年被断定是CRC切除后HRS相关的底物性状标记物WIF1和NPY（ddPCR方法有），并将它们应用领域于PRODIGE-GERCOR IDEA-France检验，将III期CRC症状随机总称3个同年 vs 6个同年的除此以外化疗。在对参加III期检验的III期CRC症状展开的首次ctDNA-MRD评量中的，有13.8%的症状术后为ctDNA-MRD阳开放性，并被核实为单独的HRS标志物。3 同时，学时术实证也宣称，与其他引入NGS方法有的ctDNA-MRD学时术研究相比，本学时术研究中的ctDNA的阳开放性叛将很低。很高频叛将和PPV某种以往小于NGS样品在手果，ctDNA-MRD阳开放性和阴开放性的5年DFS共五65%和73%，尽管除此以外疗程的和不理想的当年学时术研究样本处置显然会对这些在手果产生受到影响。该方法有众所周知的是其相相当直观，非经常低的成本和潜在的展现开放性，不需商业样品中的所见的专利申请样品方法有。将要展开的当年瞻开放性学时术研究将进一步评量仅仅白蛋白ctDNA样品是否是能够吻合评量MRD，以便对CRC症状展开风险分层，并督导除此以外疗程决策。

无论引入何种方法有，仅仅用白蛋白ctDNA-MRD样品来督导CRC症状的疗程尽快，需可靠且吻合的样品方法有。需有所大幅提很高仅仅白蛋白ctDNA-MRD样品的很高频叛将来确定哪些症状可以从疗程业余队中的获利，以显然会不恰当地选择很高危症状遵从很低风速的疗程。Parikh及其威尔森的学时术研究在手果确实，整合DNA和表型DNA以及交叉白蛋白监控，可明显大幅提很高仅仅白蛋白ctDNA-MRD的很高频叛将。相比之下，ctDNA-MRD样品的很高特异开放性对于ctDNA作为一个基本的生物标志物来确定疗程适配是至关不可或缺的。由于特异开放性欠缺，假阳开放性的ctDNA-MRD显然会使症状遵从过分的强化疗程。Parikh及其威尔森的学时术研究在手果断定，除经济体制特异性外，还可以通过混合表型DNA底物形态的学时术研究来保持良好特异开放性。Taieb等人的学时术研究方法有的竞争者在于大幅提很高了外科形态的很高频叛将和HRS，但是，正如学时术实证宣称的那样，单独的两个性状底物标记显然无法获取与混合经济体制特异性方法有的开放性能形态。不可或缺的是，这项工作也强调了新标准化学时术研究当年条件的不可或缺开放性，因为各种提取方法有可以在很小以往上受到影响ctDNA的得叛将和基本开放性。在未来的学时术研究中的，这些学时术研究当年的考虑将变得越来越不可或缺。

底物被不属于MRD样品的潜力是明确的，期盼这些进展将独自大幅提很高下一代MRD样品的开放性能。总之，仅仅白蛋白ctDNA-MRD的样品获取了一个奇特的更进一步，常用一种无创方法有来探索疗程方案，并有显然发挥作用很高危症状的透转移开放性皮下。这些学时术研究在手果正因如此为未来ctDNA-MRD督导的当年瞻开放性外科检验坚持不懈了道路。

MRD，依然是一个快速发展的各个领域，我们预计近两年显然会出现一一新证词，要么在手果显示出MRD样品的外科单单的局限开放性，要么在手果显示出MRD样品的其他竞争者和一新功用。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.